Hypoxia signaling in osteoblast lineage cells promotes Systemic breast cancer growth and metastasis.

La formation de metastases osseuses implique de nombreuses interactions entre les cellules de cancer du sein et le microenvironnement osseux. Les gradients d’hypoxie et l’activation de HIF (hypoxia inducible factor) 1alpha sont essentiels au maintien de l’homeostasie osseuse. Le role de la signalisation HIF dans les osteoblastes lors du processus metastatique n’a pourtant jamais ete explore. Dans cette etude, nous montrons que les cellules osteoprogenitrices (OPC), se situent dans des niches hypoxique, et que l’activation de la signalisation HIF dans ces cellules augmente la masse osseuse et favorise les metastases osseuses du cancer sein. L’effet de la signalisation HIF dans les OPC n’est pas limite au squelette, en effet celle-ci stimule aussi la croissance des tumeurs mammaires et la dissemination tumorale dans les poumons et d’autres organes distants. Nous avons mis en evidence que la signalisation HIF dans les OPC induit l’augmentation de la concentration plasmatique de la chimiokine C-X-C motif ligand 12 (CXCL12), qui entraine une augmentation systemique de la proliferation et de la dissemination tumorale, via l’activation de son recepteur CXCR4 sur les cellules cancereuses. Ainsi, nos resultats mettent en evidence le role protumorigenique de l’hypoxie dans le lignage osteoblastique, lors de la formation de metastases osseuse, mais egalement par une action systemique sur les tumeurs mammaires et les metastases dans les tissus mous. Nous demontrons egalement que des alterations de l’anabolisme osseux peuvent affecter la progression du cancer du sein, revelant un nouveau role du squelette au sein du macroenvironnement tumoral.