Role of the bone microenvironment in systemic breast cancer growth and metastasis

Des etudes cliniques ont montre que les femmes ayant une masse osseuse elevee ont un risque accru de developper un cancer du sein de mauvais pronostic, independamment de l'exposition aux œstrogenes. Cette observation est importante puisqu’elle indique que le microenvironnement osseux favorise la croissance et les metastases du cancer du sein de facon systemique. Cependant, les mecanismes biologiques impliques chez les patients sont inconnus. Durant ma these, nous avons demontre dans un premier temps que l’activation de la signalisation HIF dans les cellules de la lignee osteoblastique conduit a l'augmentation de la formation osseuse, et donc de la masse osseuse chez la souris, et favorise localement, les metastases osseuses. De plus, nous avons montre que la signalisation HIF dans les cellules de la lignee osteoblastique augmenter la croissance et la dissemination systemique du cancer du sein (aux os, ainsi qu'aux poumons et plusieurs autres organes). Cet effet est medie au moins en partie, par CXCL12 qui est secrete dans le sang par les cellules de la lignee osteoblastique hypoxiques, et qui interagit directement avec les cellules cancereuses via l’expression de son recepteur CXCR4. La decouverte que la lignee osteoblastique favorise la croissance et la dissemination systemique du cancer du sein a souleve la crainte que les traitements anabolisants osseux, puissent augmenter le risque de developper un cancer du sein chez des patientes. L'hormone parathyroidienne (PTH) est le principal agent anabolique osseux utilise en clinique pour traiter l'osteoporose. Nous avons montre qu’apres un pretraitement par PTH nous observions une augmentation de la croissance et la dissemination systemique du cancer du sein. L’activation de la signalisation PTH dans la lignee osteoblastique conduit aux memes resultats. Nous avons etudie les molecules secretees par l’os et circulant dans le sang qui pouvait medie cet effet. Nos resultats indiquent que la secretion d’osteoprotegerine par la lignee osteoblastique serait en partie responsable de l’effet tumoral lie a l’activation de la signalisation PTH dans les cellules de la lignee osteoblastique. L’ensemble de nos resultats met en evidence le role tumorigenique de la lignee osteoblastique, sur les metastases osseuses et aussi de maniere systemique sur les tumeurs mammaires primaires et les metastases vers des sites extra-squelettiques. Cette decouverte est importante pour plusieurs raisons : premierement, parce que cela indiquent que les patientes traitees avec l’agent anabolique osseux PTH peuvent avoir un risque plus eleve de developper un cancer du sein ; et deuxiemement, parce que cela suggere que l’identification de facteurs circulants associes a une masse osseuse elevee pourrait servir de marqueurs predictifs pour le cancer du sein mais aussi comme nouvelles pistes therapeutiques pour prevenir ou limiter la progression du cancer du sein.