Notch activation upon DNA damage : molecular characterisation and therapeutic applications in lung adenocarcinoma

Le cancer du poumon est la principale cause de deces par cancer chez les hommes et les femmes dans le monde. Malgre les avancees majeures dans les traitements, les therapies a base de platine restent la therapie standard pour les patients atteints du cancer du poumon induit par la mutation KRAS. Bien que les composes de platine aient un premier effet sur ces patients, l’apparition d’une rechute constitue le principal defi au niveau clinique.Dans ce contexte, notre projet actuel vise a caracteriser l’activation de la voie Notch dans la reponse aux sels de platines d’adenocarcinomes mutes pour K-Ras ainsi que son role dans l’acquisition de la resistance a ce traitement. Nous avons mis en evidence que la voie Notch est activee en reponse a divers agents induisant des dommages a l’ADN dans des lignees de cancer du poumon. Nous avons montre que cette activation est dependante de la voie de checkpoint de Reponse aux Dommages de l’ADN (DDR) via ATM, ATM qui est une des principales kinases de la reponse cellulaire aux lesions de l’ADN telles que les cassures double-brin, cause notamment par la chimiotherapie conventionnelle. Parmi les nombreux substrats d’ATM en reponse a ces dommages, nous montrons un effet direct de MDM2 dans l’activation de la voie Notch en reponse aux dommages a l’ADN cause par le carboplatine. Nos donnees montrent une nouvelle interaction entre ATM, MDM2 et Notch, lors du traitement au carboplatine, qui pourrait jouer un role dans la cascade de signalisation favorisant la survie des cellules tumorales pulmonaires.En utilisant des xenogreffes derivees de patients atteints d’adenocarcinomes du poumon, ainsi qu’un modele cellulaire de xenogreffe resistant a la carboplatine, nous avons montre que l’association d’inhibiteurs de Notch et de MDM2 associe au traitement au carboplatine ont un effet accru sur le ralentissement de la croissance de la tumeur et sur la survie, en comparaison avec le traitement actuel de reference que represente le carboplatine.Nos resultats offrent une nouvelle possibilite de therapie pour les adenocarcinomes de poumons mutes pour KRAS, et pourrait donc repondre a un besoin clinique urgent notamment pour contrecarrer la resistance aux chimiotherapies conventionnelles a base de sels de platine.