Investigating the mitotic role of Retinoblastoma protein and its impact on chromosomal instability

Le corps humain est composé de 30 trillions de cellules qui produiront au court de sa vie environ 10 quadrillons de divisions cellulaires. La division cellulaire est une étape cruciale pour toutes les créatures vivantes car elle assure leur reproduction, croissance, différentiation ainsi que la réparation de leur tissus. Grâce aux premières observations de Boveri, nous savons que les erreurs de division cellulaire sont une des causes majeures du cancer. En plus d'une division cellulaire infidèle, les mutations génétiques alimentent le cancer humain. Une question se pose donc : combien de mutations sont-elles nécessaires pour qu'une tumeur maligne se déclare ? Dans le cancer humain, le nombre de mutation estimé se situe entre trois et douze. La probabilité que six mutations différentes se produisent dans une même cellule sont extrêmement rare, mais certaines mutations spécifiques augmentent considérablement cette probabilité. La liste de gènes perdus ou mutés dans le cancer humain est limitée et plusieurs de ces gènes sont impliqués dans différents cancers. Curieusement, peu de gènes mitotiques sont perdus ou mutés dans le cancer humain. Cette observation suggère que des gènes de l'interphase mutés dans le cancer peuvent être également impliqués dans la mitose. Par exemple, le gène responsable du rétinoblastome (RB1) est un gène d'interphase qui serait également engagé dans le processus de division cellulaire. Le gène RB1 code pour un suppresseur de tumeur qui est la protéine appelé pRB. pRB réprime les gènes impliqués dans la réplication de l'ADN et empêche la progression du cycle cellulaire depuis la phase G1. Un large pourcentage de cancers humains comporte une mutation dans la cascade de signalisation de pRB, dérégulant fréquemment la famille de facteurs de transcription E2F qui initie la transcription de gènes engagés dans la phase S. Malgré le rôle bien caractérisé de RB en interphase, il a été supposé que sa perte mènerait à un gain ou à une perte de 3 chromosomes durant la mitose, causant par la suite une instabilité chromosomique. Cependant, les mécanismes conduisant à cette dernière sont encore mal compris. Le but de mon travail de thèse (PhD) est donc d'évaluer le rôle de pRB pendant la mitose, mais également de comprendre comment son absence provoque une instabilité chromosomique.