Memory formation under food deprivation in Drosophila melanogaster : glia fuel neurons with locally synthesized ketone bodies

Le jeune represente un defi metabolique majeur pour le cerveau et les processus qui assurent son bon fonctionnement sont consideres comme cruciaux pour la survie de l'organisme (Mattson et al, 2017). Le cerveau est le regulateur central de l'homeostasie energetique et il donne la priorite a son propre apport par rapport aux organes peripheriques.Cependant, les mecanismes par lesquels l'etat energetique regule la plasticite cerebrale restentlargement inconnus. Chez Drosophila melanogaster, nous avons precedemment montre que le cerveau est soumis a une plasticite adaptative et que lors d’un stress metabolique, comme le jeune (i.e lorsque le niveau de carburant principal du cerveau, le glucose, est rare), le cerveau desactive la formation de la memoire a long terme dependante de la synthese proteique (MLT)pour favoriser la survie, et parallelement favorise une autre forme de memoire a long terme consolidee appelee MRA (Placais et Preat, 2013). Recemment, nous avons demontre que les mouches doublent leur consommation de sucre et augmentent le flux de pyruvate mitochondrialdans le centre de memoire olfactive, les Corps Pedoncules (CP), apres la formation de la MLT (Placais et al., 2017). Neanmoins, en l'absence de glucose, comment le cerveau regule-t-il la formation de la memoire pour resister aux periodes de penurie alimentaire ? Quels sont les substrats metaboliques utilises par le cerveau lors de la formation d'une memoire persistante encas de jeune ? Et finalement, quels sont les types de cellules cerebrales impliques dans ce processus ?Les corps cetoniques (CC) sont des metabolites riches en energie, derives du metabolisme des acides gras et utilises par le cerveau lors de conditions de stress metabolique tel que le jeune (Owen et al. 1967). Cependant, on ignore actuellement si les neurones sont capables d'utiliser les CC pour maintenir leur activite physiologique et en particulier la formation de la memoire. Dans ma these, j'ai aborde le role in vivo du metabolisme des CC dans la formation de la memoire olfactive aversive lors du jeune (j-MRA), les voies metaboliques necessaires et les types cellulaires impliques dans ce processus en combinant la genetique, les tests comportementaux, des marquages fluorescents des lipides et de l’imagerie in vivo a 2-photons a l'aide de l'organisme modele Drosophila melanogaster.En couplant la diminution de l’expression de genes cibles de facon cellule-specifique et uniquement a l’âge adulte, a des experiences de comportement et de l’imagerie in vivo, j'ai demontre que l'import de CC et leur oxydation mitochondriale dans les neurones des CP sont necessaires a la formation de la j-MRA specifiquement. Ensuite, j'ai identifie les cellules de la glie corticale comme celles qui fournissent des CC aux neurones lors de la formation de la j-MRA.Finalement, en utilisant des tests comportementaux et une coloration fluorescente des lipides,j'ai pu montrer que la formation de j-MRA depend de la cetogenese dans la glie corticale a partir de leur propre reserve lipidique et que ce processus est probablement regule par l’AMPK,senseur majeur de l’etat energetique de la cellule.Sur la base de ces donnees, nous pouvons proposer un modele d'interactions glie corticale-neurones des CP specifiques aux conditions de jeune dans lequel les CC synthetises par la glie a partir de leur propre stock de lipides sont exportes vers les neurones pour soutenir la formation d’une memoire persistante. Nos donnees suggerent qu'au moins dans les cellules gliales, l'AMPK pourrait etre l'une des cles pour activer ce modele en cas de jeune. Le travail presente ici est particulierement pertinent dans le cadre d’etudes recentes montrant que les periodes de privation alimentaire telles que la restriction calorique ou le jeune intermittent pourraient avoir des effets benefiques sur la cognition dans les deficiences cognitives liees a l'âge.