Novel implications of β-catenin in melanocyte homeostasis and melanomagenesis

L’homeostasie des melanocytes est d'une importance primordiale dans la prevention de la transformation maligne. Les melanocytes transformes conduisent souvent a un type particulierement agressif de cancer de la peau, le melanome, qui est souvent refractaire au traitement. Plusieurs processus cles impliquant MAPK, PI3K, et les cascades de signalisation WNT, ont ete identifies comme indispensables pour la transition des melanocytes cellules de melanome. L'objectif de cette these etait de decrire le role de la signalisation WNT/β-catenine dans la regulation de l'equilibre homeostatique dans la melanogenese et sa fonction tout aussi importante dans melanomagenese. Nous avons identifie un role inconnu de la β-catenine dans la production de melanine. Nous avons demontre que l’activation de la β– catenine avait un impact sur les niveaux d’expression de genes melanosomaux cles et que. De plus, nous avons observe que cela n’avait pas simplement un effet sur la production des melanosomes, mais aussi sur leur migration intracellulaire. Par ailleurs, nous avons ete en mesure d'associer cette production dysfonctionnelle avec un phenotype de l'hypopigmentation, observee chez les souris transgeniques qui contiennent de la β-catenine transcriptionnellement active. L’ensemble de ces resultats replacerait ainsi la β-catenine au centre de l’homeostasie melanocytaire. Enfin, nous avons evalue la consequence de la perturbation de la signalisation PI3K, par l'intermediaire de la perte de suppresseur de tumeur PTEN, et par l’activation concomitante de NRAS, l’effecteur des MAPK. Nos resultats demontrent de facon concluante que les mutations NRAS et la perte de PTEN, dans les melanocytes, peuvent effectivement induire et maintenir la formation de melanomes. Nous avons egalement demontre que ce processus est module par une boucle de retro-controle positif impliquant la translocation de la membrane des complexes β-catenin/Caveolin-1 et la repression de microARN. Cette partie du travail peut fournir plus de details sur la complexite de la regulation de la transcription par la β-catenine et que celle-ci ne regule pas seulement l’expression des genes mais aussi celle ce microARN, au moins dans le melanome.