Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση κιτρουλλινιωμένων και πεγκυλιωμένων αναλόγων του επιτόπου 82-98 της βασικής πρωτεΐνης της μυελίνης (MBP)

Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια αυτοάνοση, φλεγμονώδης ασθένεια του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ). Πιστεύεται ότι οφείλεται στη συντονισμένη επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος, ενάντια στη μυελίνη, οδηγώντας στην εμφάνιση φλεγμονών στους νευράξονες και στη δημιουργία νευρολογικών διαταραχών. Κύριοι πρωτεϊνικοί επίτοποι της μυελίνης, όπως η Βασική Πρωτεΐνη της Μυελίνης (MBP), η Πρωτεολιπιδική Πρωτεΐνη της Μυελίνης (PLP) και η Μυελινική Γλυκοπρωτεΐνη των Ολιγοδενδροκυττάρων (MOG), αποτελούν πιθανά αυτοαντιγόνα που εμπλέκονται στην παθογένεια της ΣΚΠ. Η MBP αποτελεί το 30% της συνολικής πρωτεΐνης της μυελίνης στο ΚΝΣ και ένα χαρακτηριστικό της είναι ο μεγάλος αριθμός των μετα-μεταφραστικών της τροποποιήσεων, όπως η απαμίνωση, μια ενζυματική αντίδραση που ονομάζεται κιτρουλλινίωση και περιλαμβάνει τη μετατροπή ενός καταλοίπου αργινίνης σε κιτρουλλίνη. Λόγω αυτής της τροποποίησης, η πρωτεΐνη χάνει το θετικό της φορτίο και οι επακόλουθες διαμορφωτικές αλλαγές μπορεί να οδηγήσουν στη δημιουργία νέων αντιγονικών επιτόπων. Νέες προσεγγίσεις σχετικά με τη θεραπεία της ΣΚΠ, περιλαμβάνουν το σχεδιασμό και τη χρήση συσχετιζόμενων με την ασθένεια τροποποιημένων πεπτιδικών αναλόγων. Τα ανάλογα αυτά αποτελούν ανοσοκυρίαρχους επιτόπους της μυελίνης, στους οποίους έχουν αντικατασταθεί τα κύρια κατάλοιπα πρόσδεσης με τον υποδοχέα των Τ κυττάρων. Στην παρούσα μεταπτυχιακή διατριβή, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση τροποποιημένων γραμμικών και κυκλικών πεπτιδικών αναλόγων του επιτόπου MBP82-98 ή Dirucotide, ένα συνθετικό πεπτίδιο, το οποίο δεν κατόρθωσε να επιτύχει επιβράδυνση στην εξέλιξη της νόσου σε φάση ΙΙΙ κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με δευτεροπαθώς προοδευτική ΣΚΠ. Η σύνθεση των αναλόγων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την Fmoc/tBu μεθοδολογία, σε στερεή φάση, επί της 2-χλωροτριτυλοχλωριδίου ρητίνης (2-CLTR-Cl), τόσο με το συμβατικό τρόπο πεπτιδικής σύνθεσης, όσο και με τη χρήση μικροκυμάτων. Επιπλέον, ορισμένα ανάλογα μελετήθηκαν ως προς τη δράση τους σε κύτταρα περιφερικού αίματος υγιών δοτών και ασθενούς με ΣΚΠ.