Inhibition of Group I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluR1 and mGluR5) Protects Against Prion-Induced Toxicity

Prion infections cause inexorable, progressive neurological dysfunction and neurodegeneration. Expression of the cellular prion protein PrPC is required for toxicity, suggesting the existence of deleterious PrP C -dependent signaling cascades.Because Group-I metabotropic glutamate receptors (mGluR1 and mGluR5) can form complexes with the cellular prion protein (PrP C ), we investigated the impact of mGluR1 and mGluR5 inhibition on prion toxicity ex vivo and in vivo.We found that pharmacological inhibition of mGluR1 and mGluR5 antagonized dose-dependently the neurotoxicity triggered by prion infection and by exposure to prion-mimetic anti-PrP C antibodies in organotypic brain slices.Prion-mimetic antibodies increased mGluR5 cell surface expression and clustering around dendritic spines mimicking a mechanism of toxicity documented for Aβ oligomers, whereas prionprotective antibodies prevented mGluR5 clustering.Oral treatment with the mGluR5 inhibitor, MPEP, delayed the onset of motor deficits and prolonged survival of prion-infected mice.Although Group-I mGluR inhibition was not curative, these results suggest that it may alleviate the neurological dysfunctions induced by prion diseases.ABSTRAKT Prionen-Infektionen verursachen unaufhaltsame, progressive neurologische Dysfunktionen und Neurodegeneration.Die Expression des zellulären Prionproteins PrP C ist für die Toxizität unabdingbar, was auf schädliche PrP C abhängige Signalwege hindeutet.Weil Gruppe-I metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR1 und mGluR5) Komplexen mit den zellulären Prionproteinen (PrP C ) bilden können, wurde der Einfluss von mGluR1 und mGluR5-Hemmung auf die Prion Toxizität ex vivo und in vivo untersucht.Gefunden wurde, dass, wenn mGluR1 und mGluR5 pharmakologisch und dosisabhängig gehemmt wurde, die Neurotoxizität, die durch Prionen-Infektion antagonisiert wurde.Des Weiteren werden wurde die Neurotoxizität von prionenmimetischen anti-PrP C Antikörper in Hirnschnitten, ebenfalls antagonisiert.Der prionmimetische Antikörper erhöhte dabei die mGluR5 Zellober-flächenexpression sowie die Clusterbildung um die dendritischen Dornen.Dieser imitiert einen Mechanismus der Toxizität, der bereits für Aß-Oligomere bestätigt ist.Indes verhindert der prion-schützende Antikörper mGluR5 die Clusterbildung.Die orale Behandlung mit dem mGluR5-Inhibitor, MPEP, verzögert den Beginn der motorischen Defizite und verlängert das Überleben von