Molecular characterization of NO-synthesizing neurons and assessment of their function in the maturation of the hypothalamic - pituitary - gonadal axis

Caractérisation moléculaire des neurones á nNOS et évaluation de leur rôle dans la maturation de l'axe hypothalamique impliqué dans la fonction de reproduction L’apparition de la puberté et la régulation de la fertilité chez les mammifères sont contrôlées par un réseau neuronal complexe, situé principalement dans l'hypothalamus, et qui converge vers les neurones synthétisant l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Ces neurones régulent la sécrétion des gonadotrophines, la croissance et le fonctionnement des gonades. Le développement correct du système à GnRH, incluant des changements rapides dans l'expression et la signalisation de l’hormone GnRH au sein de cette population clairsemée de quelques centaines de neurones, est essentiel pour la maturation sexuelle et le fonctionnement normal de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Lors du développement embryonnaire, ces neurones migrent de la placode olfactive vers leur emplacement définitif, l’hypothalamus, pour y recevoir les connexions afférentes qui permettront une libération pulsatile de la GnRH et la libération subséquente des gonadotrophines (l'hormone de stimulation des follicules (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH)). Dès les années 90, l'oxyde nitrique (NO) a été identifié comme molécule clé dans la décharge pré-ovulatoire de GnRH/LH. En effet, de nombreux travaux ont suggéré que des interactions entre les neurones exprimant la forme neuronale de l’enzyme de synthèse du NO (la nNOS) et le système GnRH étaient impliquées dans le contrôle central de la fonction de reproduction à l'âge adulte. De plus, si le NO est reconnu depuis longtemps comme un acteur majeur du contrôle central de l’ovulation à l’âge adulte, la possibilité qu’il soit aussi impliqué dans la maturation sexuelle en régulant l’activité des neurones à GnRH à des stades précoces précédant la puberté n’a pas été explorée auparavant. Cependant, même si nous avons progressé dans la connaissance des interactions entre les neurones à nNOS et des différents acteurs importants de l’axe gonadotrope, l’identité moléculaire de ces neurones reste mal connue. Au cours de cette étude, nous avons recherché 1) l'identité moléculaire des neurones á nNOS dans l'hypothalamus au cours de développement 2) si le NO régule la migration et l’intégration des neurones à GnRH dans l’hypothalamus et 3) si le NO régule la maturation sexuelle. Pendant ma thèse nous avons répertorié pour la première fois les différents neurotransmetteurs et les principaux récepteurs dans les neurones à nNOS au cours du développement post-natal. De plus, les résultats de ma thèse montrent pour la première fois une implication de la signalisation du NO dans la migration des neurones à GnRH vers l'hypothalamus et font échos à l'identification d'une série de mutations de la NOS1 chez des patients atteints du syndrome de Kallmann, une maladie génétique congénitale rare qui associe une carence en GnRH, due à un défaut de migration neuronale, et une anosmie. Enfin, mes travaux montrent que le NO est un nouveau protagoniste dans la maturation post-natale du système à GnRH, la survenue de la puberté et l’acquisition de la capacité à se reproduire. Plus généralement, les résultats de ce travail de thèse permettent d’identifier de nouveaux mécanismes potentiellement responsables de troubles développementaux dans la mise en place des circuits neuronaux contrôlant l’axe gonadotrope chez les mammifères en général et l’homme en particulier. Nous espérons que ces résultats élargiront notre compréhension de la régulation de l'axe reproducteur, offrant ainsi des possibilités nouvelles de stratégies thérapeutiques contre les troubles de la fertilité.