Small Molecules in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia in 2015 and in the Near Future

a VFN v Praze SouhrnChronická lymfocytární leukemie je jedna z nejčastějších lymfoidních malignit a je charakteristická svým vysoce variabilním klinickým průběhem.Kombinované režimy jako fl udarabin, cyklofosfamid a rituximab vedly ke zlepšení přežití mladších pa cientů s chronickou lymfocytární leukemií a staly se standardem léčby u nemocných v dobrém stavu.Chronická lymfocytární leukemie však postihuje zejména starší nemocné a ne všichni pa cienti jsou vhodní pro intenzivní chemoimunoterapii.Navíc nemocní s prognosticky nepříznivou cytogenetikou hůře odpovídají na standardní léčbu a remise mívá často krátké trvání.Rovněž léčebná úspěšnost u refrakterních onemocnění je velmi špatná.Avšak v posledním roce došlo ke změně terapeutického paradigmatu.Několik nových léků bylo schváleno pro terapii chronické lymfocytární leukemie, včetně ibrutinibu a idelalisibu.Jedná se o perorálně účinkující látky cílené na kinázy asociované s B buněčným receptorem.Ibrutinib je selektivní ireverzibilní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy, zatímco idelalisib selektivně inhibuje δ izoformu fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K).Obě tyto látky prokázaly významnou účinnost u relabujících/ refrakterních chronické lymfocytární leukemie, stejně jako u vysoce rizikových pa cientů s delecí 17p a/ nebo mutací TP53.V tomto článku podáváme přehled ně kte rých nových malých molekul, které jsou již schváleny pro léčbu nebo jsou v pokročilém klinickém vývoji. Klíčová slova chronická lymfocytární leukemie -ibrutinib -idelalisib -rituximab -ABT-199 SummaryChronic lymphocytic leukemia is one of the most common lymphoid malignancies and is characterized by a highly heterogeneous clinical course.Combined regimens, such as fl udarabine, cyclophosphamide, and rituximab have led to improvements in survival in younger patients with chronic lymphocytic leukemia and have become the standard of care in fi t patients.However, the majority of chronic lymphocytic leukemia patients are elderly and not all patients are eligible for aggressive chemoimmunotherapy.In addition, patients with poor-risk cytogenetics have inferior responses to standard treatments with often shorter durations of response.Furthermore, the treatment outcomes of refractory disease are dismal.Nevertheless, there has been a dramatic change in therapeutic paradigms in the past year.Several new drugs have been approved for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, including ibrutinib and idelalisib.These new molecules are orally active agents and both target the B-cell receptor associated kinases.Ibrutinib is a selective, irreversible inhibitor of Bruton tyrosine kinase, whereas idelalisib selectively targets phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) δ isoform.These agents have demonstrated remarkable activity in patients with relapsed/ refractory chronic lymphocytic leukemia, as well as patients with high-risk deletion of the 17p chromosome and/ or TP53 mutation.This review focuses on some of the novel small molecules that are currently approved or in advanced clinical development. Key wordschronic lymphocytic leukemia -ibrutinib -idelalisib -rituximab -