[How to make an ally of an "inactive" product: the example of interferon].

Les familiers du Bulletin du Cancer ont pu recemment decouvrir l'interet suscite par les tentatives reussies de plusieurs equipes americaines d'inhiber l'activite telomerasique qui s'exprime dans des cellules tumorales afin de bloquer la proliferation cellulaire et meme d'induire l'apoptose de ces cellules [1]. L'interet de ces travaux etait double. D'une part, les moyens utilises pour inactiver la sous-unite catalytique de l'enzyme humaine ou hTERT etaient de deux types (utilisation d'une sous-unite mutee exercant un effet dominant negatif, introduction dans les cellules d'oligo-\rnucleotides anti-sens qui bloquaient la synthese de l'ARN messager du gene), ce qui arguait en faveur d'une specificite d'action. D'autre part, les effets induits par ces traitements ne necessitaient pas la presence d'une p53 fonctionnelle (non mutee), element tres interessant lorsque l'on sait que plus de la moitie des tumeurs n'ont plus leur p53 active. En rapportant ces resultats a maints egards remarquables, j'avais pris la precaution (pas seulement scripturale) de signaler a quel point on se devait de rester prudent au moment de les transposer a des fins therapeutiques. Une breve communication scientifique parue dans Nature en juin dernier et signee par Beach et al. [2] montre a quel point on doit garder raison. Ces auteurs ont utilise des cellules epitheliales humaines de tissu mammaire ou cellules HMEC (human mammary epithelial cells) qui cessent leur proliferation in vitro apres 55 a 60 doublements en culture. Apres introduction au 40e doublement d'une sous-unite catalytique hTERT pouvant etre eliminee par le systeme CRE/Lox, les auteurs ont maintenu les cultures jusqu'au 250e doublement, puis excise le gene. En depit de cette excision, les cellules ont continue leur proliferation pendant les 20 doublements qui ont suivi et n'ont pas montre de diminution de leur activite telomerasique, alors que les temoins ne presentaient aucune activite.\rUne explication possible a cette « anomalie » pouvait etre l'existence d'une expression accrue de c-myc dont on connait le role stimulateur de la telomerase. De fait, les cellules dont le transgene hTERT avait ete excise exprimaient le gene c-myc a des taux deux a trois fois superieurs a la normale, autrement dit a des taux comparables a ceux qui existent dans des cellules immortalisees par c-myc. Cette expression preexistait a l'excision de hTERT. Pour savoir a quel moment l'expression de c-myc etait apparue dans les cellules exprimant la telomerase, une recherche a ete pratiquee sur des cultures a differents moments de doublement, qui a montre que le gene avait ete active entre le 105e et le 135e doublement. Concomitamment, une diminution de l'expression de GADD45, un gene regule negativement par c-myc, s'est manifestee. Confrontes a ce resultat, on ne peut echapper a la conclusion que le maintien de la capacite indefinie de proliferation cellulaire par le truchement de l'expression de la telomerase cree les conditions d'une selection en faveur de la surexpression de c-myc dans les cellules HMEC, et cela en l'absence de toute anomalie chromosomique notable (telle qu'une amplification du gene). Or on connait la capacite oncogenique de c-myc !On me retorquera immediatement que la situation que l'on veut resoudre en supprimant l'expression de la telomerase dans les tumeurs est exactement l'inverse de celle que je rapporte ici et que, ce faisant, on ne court donc pas le risque de voir une surexpression de c-myc se faire jour. Dont acte, mais ces donnees doivent inciter a la prudence car elles suggerent qu'un autre evenement peut toujours surmonter le blocage resultant de l'arret d'activite telomerasique dans les cellules. C'est en fait ce qui se passe avec les cellules tumorales depourvues d'activite telomerase et maintenant leur proliferation grâce a un mecanisme alternatif dont la nature n'est pas elucidee pour l'instant (cellules ALT [1]).\rIl reste qu'une autre utilisation potentielle du systeme a des fins de therapie cellulaire doit desormais etre consideree avec prudence. Dans ce modele, on veut utiliser la sous-unite hTERT pour entretenir les cellules ou elle aura ete introduite dans un etat de proliferation illimitee, et cela, sans deteriorer leur genome. Nul doute que le principe de precaution va plus que jamais etre de rigueur.1. Larsen CJ. Telomerase et cancer : un authentique espoir therapeutique ou un cul-de-sac ? Bull Cancer 2000 ; 87 : 305-6.2. Wang J, Hannon GJ, Beach DH. Risky immortalization by telomerase. Nature 2000 ; 405 : 755-6.