The role of eukaryotic translation initation factor 4E (eIF4E)regulation during viral infection

La traduction des ARN messagers (ARNm) en protéines est un processus essentiel qui requiert une étroite régulation. Le principal contrôle a lieu à l'étape de l'initiation. Une protéine essentielle pour cette régulation est le facteur d'initiation de la traduction 4E (eIF4E), qui se lie à la structure de la coiffe présente en 5' de tous les ARNm transcrits par le noyau. Cette interaction initie la traduction par l'assemblage du complexe eIF4F sur l'ARNm, ce qui permet le recrutement des ribosomes. La fonction d'eIF4E est régulée d'une part par les protéines se liant à 4E (4E-BPs) qui dissocient le complexe eIF4F, et d'autre part par la phosphorylation d'eIF4E sur la sérine 209. Toutefois, les conséquences de cette dernière ne sont pas clairement comprises. Les cellules rencontrent constamment des pathogènes, dont des virus. Ces derniers étant dépourvue de machinerie métabolique propre, ils se doivent d'utiliser l'appareil traductionnel de l'hôte pour exprimer leurs protéines. De nombreuses infections virales résultent en un changement du système de traduction cellulaire favorisant la traduction de protéines à partir des ARNm viraux. L'altération du complexe eIF4F est l'un des moyens utilisés lors de cette reprogrammation. Les Picornavirus initie la traduction de leurs ARNm indépendamment d'eIF4E par le biais d'un site d'entrée interne des ribosomes (IRES). Le travail effectué lors de cette thèse démontre qu'eIF4E peut toujours influencer la traduction des ARNm des picornavirus, mais uniquement lorsque ceux-ci entrent en compétition avec les ARN cellulaires. La traduction à partir de l'IRES est accrue lorsque la quantité d'eIF4E disponible est réduite dans un système in vitro par addition de 4E-BP, ou in vivo par un ARN interférant. La diminution des niveaux d'eIF4E réduit la traduction dépendante de la coiffe, mais stimule la traduction par l'IRES. Les infections virales sont reconnues immédiatement par les cellules et engendrent l'activation de plusieurs mécanismes de défense. L'un d'entre eux implique la sécrétion d'interféron de type I. Nous avons démontré que la phosphorylation d'eIF4E sur la sérine 209 entrave cette production d'interféron de type I. Des cellules dont le site de phosphorylation d'eIF4E a été altéré pour empêcher sa phosphorylation, produisent des niveaux plus élevés d'interféron de type I suite à une stimulation par des ARN synthétiques. En conséquence, elles sont mieux protégées contre les infections virales provenant de virus sensibles aux interférons. En conclusion, la régulation d'eIF4E est importante lors des infections par les picornavirus et elle joue un rôle essentiel dans la genèse d'une réponse virale efficace.