Clozapine and the Dopamine Hypothesis of Schizophrenia, a Critical Appraisal

This paper discusses some of the pharmacological and neurochemical properties of clozapine, and the special attributes that differentiate clozapine from the classical neuroleptics. The question as to whether or not clozapine blocks DA-receptors – a crucial point in regard to the dopamine hypothesis of schizophrenia – has received particular attention. Neurochemical, neuropharmacological, and endocrinological evidence is presented which speaks against a DA-receptor blockade by clozapine in pharmacologically relevant doses. These findings are difficult to reconcile with the dopamine hypothesis which proposes a direct relationship between antipsychotic effect and DA-receptor blockade. Zusammenfassung Die tierexperimentellen Befunde mit Clozapin, im besonderen derjenigen Eigenschaften, in denen sich Clozapin von den klassischen Neuroleptika unterscheidet, werden diskutiert Die Frage, ob Clozapin zentrale dopaminerge Systeme beeinflußt, ist in bezug auf die Dopamin-Theorie der Schizophrenie von besonderer Bedeutung. Neurochemische, neuropharmakologische und endokrinologische Untersuchungen zeigen jedoch, daß dieses Präparat in pharmakologisch relevanten Dosen keine Blockade der Dopaminrezeptoren bewirkt. Diese Befunde sind mit der Dopamin-Theorie der Schizophrenie, welche eine direkte Beziehung zwischen antipsychotischer Wirkung und Dopaminrezeptoren-Blockade postuliert, schwer zu vereinbaren.