Novel Homozygous Mutation (c.175delG) in Platelet GlycoproteinITGA2BGene as Cause of Glanzmann's Thrombasthenia Type I

Background: Glanzmann's thrombasthenia (GT), is a rare autosomal recessive bleeding disorder. Platelets from patients with GT show quantitative or qualitative defects of the platelet membrane glycoprotein (GP) IIb/IIIa complex. A variety of genetic defects in ITGA2B and ITGB3 (genes for GPIIb and GPIIIa) has been described causing the clinical entity of GT. Patients: A newborn with bleeding symptoms (petechiae) platelet analyses revealed an inherited primary hemostasis disorder. Methods/Results: Analyses of patient's platelets using flow cytometry and immunoblotting showed absence of GPIIb protein and reduced amount of GPIIIa. Using restriction fragment length polymorphism heterozygosity for the deletion could be identified in the parents and in two siblings. Expression studies in mammalian cells revealed that the mutant GPIIb is missing and additionally affects the expression of wildtype GPIIIa. This deletion leads to a truncation at the very N-terminal region of the GPIIb protein. Conclusion: The present study describes a patient with GT associated with a novel homozygous deletion (c.175delG) in exon 1 of ITGA2B . This deletion led to a reading frameshift and caused a severely truncated form of GPIIb. Zusammenfassung Hintergrund: Morbus Glanzmann ist eine autosomal rezessive Blutungsneigung. Die Thrombozyten der Patienten weisen quantitative oder qualitative Defekte des Glykoprotein (GP) IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes auf. Verschiedene Mutationen in ITGA2B und ITGB3 (Gene für GPIIb und GPIIIa) führen zum klinischen Bild des Morbus Glanzmann. Patienten: Bei einem Neugeborenen mit Blutungssymptomen (Petechien) wurde eine angeborene primäre Hämostasestörung diagnostiziert. Methoden/Ergebnisse: Durchflusszytometrie und Western-Analyse der Thrombozyten des Patienten ergaben keinen Nachweis des GPIIb-Proteins sowie eine Reduktion von GPIIIa. Mittels Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus wurde die Heterozygotie dieser Mutation für die Eltern und für 2 Geschwister identifiziert. Expressionsstudien in Säugerzellen zeigten das Fehlen der GPIIb-Mutante und eine reduzierte Expression von Wildtyp GPIIIa. Die hier beschriebene Deletion liegt im frühen N-terminalen Bereich und führt zur deutlichen Verkürzung des GPIIb-Proteins. Schlussfolgerung: Bei einem Patienten wurde die bisher noch nicht beschriebene homozygote Deletion in Exon 1 von ITGA2B als Ursache des Morbus Glanzmann Typ I identifiziert. Diese Deletion führt zur Leserasterverschiebung und infolgedessen zu einem verkürzten GPIIb-Protein.